До XIII века на территории нынешней Калининградской области жили племена пруссов, народа, родственного нынешним латышам и литовцам. Пруссы сильно отстали от других народов Европы: к XI веку они не имели письменности, не имели городов и жили первобытно-общинным строем. Их религией было язычество.

После подписания договора о разделе прусских земель между польским князем К. Мазовецким и великим магистром (гроссмейстером) Тевтонского ордена Генрихом фон Зальца в 1226 году началась колонизация Пруссии немецкими рыцарями Тевтонского ордена.

Колонизация проводилась под видом обращения «дикого» народа в христианство. Папа Римский приравнял поход в Пруссию к крестовым походам в Святую Землю. Пруссы не могли противостоять рыцарям на равных на поле боя, но широко применяли партизанскую тактику. В ходе завоевания, которое длилось около пятидесяти лет, рыцари основывали замки, которые являлись опорными пунктами. Первым из них стал замок Бальга, основанный в 1239 году на берегу Вислинского (Калининградского) залива и сохранившийся до сих пор.

После завоевания прусская культура искоренялась рыцарями как «нечистая», противная христианской вере. Несколько племён ушло в дружественную им Литву. Но большинство пруссов постепенно ассимилировались, смешиваясь с массой немецких колонистов. Лишь в сельских районах прусская речь сохранилась до XVI-XVII веков. Немецкие колонисты из соображений безопасности селились у стен замков. Таким образом возникло большинство городов Калининградской области, в том числе и Кёнигсберг (Калининград).

Таким образом на территории нынешней Калининградской области (а также на территории нынешнего Варминско-Мазурского воеводства Польши) возникло государство рыцарей-крестоносцев.

Это государство вело постоянные войны с Польшей и Литвой. Такое военное перенапряжение привело к кризису Пруссии, и она даже впала в вассальную зависимость от Польши со второй половины XV века.

В 1525 по приказу великого магистра Альбрехта государство «католических фундаменталистов» было преобразовано в светское Прусское герцогство. Последний великий магистр Тевтонского ордена герцог Альбрехт стал первым герцогом Пруссии. Государственной религией нового прусского государства стал протестантизм лютеранского толка — таким образом, Пруссия стала первым государством в мире, признавшим протестантизм свой государственной религией.

В 1657 году Пруссия вошла в состав объединённого Бранденбургско-Прусского государства и освободилась от вассальной зависимости от Польши.

В ходе Семилетней войны, между 1758 и 1762 годами Восточная Пруссия входила в состав Российской Империи. В немецкой историографии этот период получил название «первое русское время».

Восточная Пруссия, вернее её северная часть (примерно одна треть общей территории Восточной Пруссии) окончательно вошла в состав России после Второй мировой войны, в соответствии с Потсдамскими соглашениями.

Сразу после победы был организован Кёнигсбергский особый военный округ, который также занимался и гражданскими делами. Вскоре он был преобразован в Кёнигсбергскую область в составе РСФСР. Однако Кёнигсбергской эта область пробыла недолго, в 1946 году она была переименована в Калининградскую. Остатки немецкого населения были депортированы в Германию к 1947 году.

После войны Калининградская область стала одной из самых милитаризированных территорий Советского Союза. В Калининграде находится штаб Дважды Краснознаменного Балтийского флота, после 1991 года город Балтийск (быв. Пиллау) остался крупнейшей (наряду с Кронштадтом) базой этого флота.